Brein

De poorten van serotonine, nieuwe studie

gates
Share Button

Onderzoekers zijn er voor het eerst in geslaagd op atomair niveau in te zoomen op de functie van een serotoninereceptor.  De receptor draagt elektrische signalen op neuronen over en is betrokken bij diverse stoornissen. Deze ontdekking kan de deur openen voor nieuwe behandelingen.

Serotoninereceptor in kaart gebracht

Serotonine is een belangrijke neurotransmitter die stemming, eetlust, slaap, geheugen, leren en andere functies reguleert door receptor proteïnen. Serotonine receptoren worden al decennia lang onderzocht, maar het was lastig om meer te weten te komen over hun structuur en functie.

Structure publiceerde 21 april een studie van EPFL-onderzoekers (Ecole Polytechnique Federale de Lausanne) die voor het eerst een computersimulatie maakten van een serotoninereceptor en zijn signalering. De receptor speelt een centrale rol bij stoornissen zoals schizofrenie, het prikkelbare darmsyndroom, angst, epilepsie en misselijkheid door chemotherapie.

De 5-HT3 receptor (5-HT staat voor 5-hydroxytryptamine, de technische naam van serotonine) is het derde lid van de familie van serotoninereceptoren. Het bestaat uit 5 proteïnen die een tube-achtig kanaal vormen door het celmembraan heen. Als serotonine bindt aan de receptor, wordt een poort geopend en kunnen positief geladen natrium-, kalium- of calciumionen door het kanaal stromen. Dit verandert de elektrische balans tussen de buiten- en binnenkant van het neuron, en een elektrisch signaal kan het celmembraan passeren.

gates

Foto boven: een 3-D computer model van de serotonine 5-HT3 receptor, omsloten door een dubbelgelaagd lipide membraan (horizontale structuur met zwarte lijnen en gele ballen) zoals het van nature in een cel is. Dit laat een kruis-sectie door de 5-HT3 receptor zien, en toont de centrale aangepaste veranderingen (gebogen pijlen) in de receptor die leiden tot de opening van het transmembraankanaal. Dit leidt vervolgens tot de toevoer van ionen door het kanaal in de cel in. De primaire functie van deze receptor is neuronale signalering (foto: Cell Press, Structure/Horst Vogel, EPFL).

Neurotransmitter poorten

In ons centrale en perifere zenuwstelsel bevinden zich receptoren met ‘neurotransmitter-poorten’, met ionenkanalen. Zoals 5-HT3, de receptor die cruciaal is voor de signalering tussen neuronen. Ze waren echter moeilijk te bestuderen met de traditionele middelen van structurele biologie. Maar in 2014 publiceerde het lab van Horst Vogel (EPFL) voor het eerst een hoge resolutie en complete 3D structuur van de 5-HT3 receptor. Nu heeft Vogel’s lab de simulatie van 5-HT3 afgemaakt, zoals getoond in Structure. De simulatie onthult de bewegingen van elke atoom per microseconden. Deze zogeheten moleculaire dynamica (MD) gebruikt de structuur van de 5-HT3 receptor die Vogel’s lab in 2014 blootlegde en ging hierop verder. De MD beeldde accuraat de structurele veranderingen uit die de receptor binnen het celmembraan ondergaat, nadat het door serotonine gebonden en geactiveerd is, zodat het ionenkanaal geopend wordt.

“Ons werk laat de architectuur van de 5-HT3 neuroreceptor in atomisch detail zien. Nu tonen we hoe de receptor functioneert als portierkanaal om elektrische signalen door het celmembraan te doen passeren”, aldus Vogel.

Blauwdruk

Vogel en zijn team wilden vooral weten hoe een ligament, serotonine die zich bindt aan een deel van 5-HT3 buiten de cel, de poort van het ionenkanaal kan openen die 6 nanometers verderop in het celmembraan ligt. Dit is een behoorlijke afstand in de wereld van moleculen. Door deze accuratie zijn de onderzoekers vol vertrouwen dat de simulatie een realistische beschrijving geeft van de manier waarop de receptor werkt. Ook is het een blauwdruk in het algemeen voor de functie van ionenkanaal receptoren die gepaard gaan met neurotransmitter-poorten.

Serotonine en SSRI’s

Deze maand publiceerde ook Nature een serotoninestudie; deze ging over de structuur van de serotoninetransporter en de manier waarop SSRI’s hierop reageren. Deze studie werd uitgevoerd door dr. Eric Gouaux (Oregon Health and Science University).

Gouaux maakte gebruik van röntgen kristallografie- een techniek die eveneens een 3D structuur van de proteïne maakt- om de moleculaire structuur in kaart te brengen. Ook Gouaux en zijn team waren in staat om de moleculen te identificeren die interactie met de transporter hebben, waaronder natrium- en chloride ionen die nodig zijn om serotonine te pompen. Het team bepaalde vervolgens waar de SSRI’s citalopram en paroxetine grip krijgen op de transporter. Beide SSRI’s binden zich aan de primaire bindingslocatie, en voorkomen zo dat serotonine zich bindt en de zenuwcel ingepompt wordt. Kennis van de structuur van de transporter helpt de onderzoekers om inzichten te krijgen in de moleculaire oorzaken van neurologische stoornissen en in resistentie voor antidepressiva.


© 2016, GoedGezond.All rights reserved.


Vind je dit artikel informatief?

Geef de info door (via onderstaande button’s)!

Share Button

Blijf op de hoogte van het laatste gezondheidsnieuws

Voer je e-mailadres in, en ontvang bericht in je mailbox als er een nieuw artikel is!

Sinds kort zit Goedgezond ook op Facebook! Help je mee om de pagina bekend te maken? Vergeet dan niet op ‘vind ik leuk te klikken’ ;-) Thanks!